První autorka studie, Mgr. Veronika Šandová ve své studii popsala zcela nový mechanismus regulace exprese genu CD20, který má významné důsledky pro léčbu pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL), což je nejčastěji se vyskytující leukémie u dospělých lidí. U této a dalších příbuzných chorob je využíváno léčivo rituximab cílící na povrchovou molekulu tzv. CD20. Pro pozitivní léčebný efekt rituximabu je třeba dostatek CD20 proteinu na buněčném povrchu, ale po dvě desetiletí zůstává nejasné, jak jsou hladiny CD20 na povrchu nádorových buněk regulovány. Zároveň jiná léčiva mohou teoreticky hladiny CD20 snižovat (či případně zvyšovat), a tím negativně ovlivnit fungování léčiva rituximabu, pokud je na nádorových buňkách nižší hladina molekuly CD20, proti níž je monoklonální protilátka rituximab cílena.
„Zcela poprvé jsme ukázali, že při vzájemné interakci nádorových B lymfocytů s T lymfocyty v nádorovém mikroprostředí lymfatické uzliny dochází v nádorových B lymfocytech k aktivaci konkrétní cytokinové signální dráhy, jež aktivuje gen CD20, který se následně v podobě proteinu dostává na buněčný povrch a zde je cílem vazby terapeutických protilátek jako je například rituximab. Brněnský tým popsal, že interleukin 4 produkovaný T lymfocyty je zachycen receptory na povrchu nádorových B lymfocytů, kde spouští vnitrobuněčnou signalizaci zejména prostřednictvím proteinu STAT6, který v buněčném jádře aktivuje gen CD20. Idelalisib je inhibitor B buněčného receptoru, proteinu PI3K. PI3K je významný člen signální kaskády vedoucí k regulaci buněčného dělení a přežívání nádorových B lymfocytů. V léčbě chronické lymfocytární leukémie se od roku 2014 používá v ČR a ve světě kombinace idelalisibu společně s rituximabem,“ vysvětluje Veronika Šandová, první autorka studie.
„Zcela poprvé jsme popsali, že idelalisib narušuje interleukin 4 – STAT6 signalizaci, a tím výrazně snižuje množství CD20 proteinu na buněčném povrchu. Výsledky naší studie tedy naznačují, že v současné době používaná terapeutická kombinace rituximabu s idelalisibem nemusí přinášet očekávané léčebné benefity, a otevírá tak prostor pro klinické studie o vhodnosti kombinace antiCD20 protilátek s PI3K inhibitory/idelalisibem“, doplňuje vedoucí výzkumného týmu Marek Mráz.
Již dříve některé předešlé studie, včetně studií výzkumné skupiny Marka Mráze, naznačovaly, že kombinace rituximabu s jinými inhibitory BCR nemusí být zcela účinná. Výzkumný tým Marka Mráze například prokázal, že BCR inhibitor ibrutinib také snižuje hladiny CD20 tím, že ovlivňuje interakce v nádorovém mikroprostředí. Tento poznatek tedy naznačoval jistou možnost podobného efektu pro idelalisib. V případě idelalisibu výzkumný tým pro studium využil vzorky nádorových B lymfocytů pacientů s chronickou lymfocytární leukémií, kteří byli léčeni pouze idelalisibem, nikoli běžnou kombinací rituximabu s idelalisibem. U těchto vzorků vědci a vědkyně porovnali hladiny CD20 před a po léčbě idelalisibem v in vivo podmínkách. Zároveň vzorky pacientů vystavovali v in vitro (tedy v laboratorních) podmínkách testování signalizace, a tím objasnili nový mechanismus jednak samotné regulace CD20 prostřednictvím interleukinu 4, a jednak způsobu, jakým idelalisib mění hladiny CD20 na buněčném povrchu.
„Naše studie potvrzuje fakt, že pro účinnou léčbu chronické lymfocytární leukémie je nutnost porozumět molekulárním dějům, které se odehrávají na úrovni nádorového B lymfocytu a jeho fungování v nádorovém mikroprostředí, protože právě nádorové mikroprostředí je zcela zásadní pro přežití a množení těchto nádorových buněk. Zároveň je třeba detailně porozumět, jakým způsobem funguje léčba a kombinace používaných léčiv, aby bylo možno dosáhnout co největšího léčebného benefitu pro pacienty. Data ukazují, že pravděpodobně není nutné pro klinický efekt u CLL idelalisib kombinovat s rituximabem, a lze tak potenciálně snížit toxicitu léčby i její cenu,“ uzavírá Marek Mráz.
